Yatsushiro liegt an der Küste zum ostchinesischen Meer. Sie befindet sich südlich von  Kumamoto und nördlich von Kagoshima. Die Besiedlung konzentriert sich auf die Yatsushiro-Ebene an der Küste der Yatsushiro-See, während das Hinterland gebirgig ist.

Das Wahrzeichen der Stadt sind die Ruinen der Burg Yatsushiro, heute Teil eines Shinto-Schreins. Das Hafengebiet bietet einen herrlichem Blick auf die nahe gelegenen Amakusa-Inseln, das Yatsuhiro-Meer und die lokale Papierfabrik.